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发布于2015年3月3日

囊性纤维化的发现可能会导致新的治疗策略,帮助患者更轻松地呼吸

由...领导的国际科学家团队 美国旧金山(ucsf), 医学教授john fahy,md来自大学都柏林大学的科学家们已经发现为什么患有囊性纤维化(cf)的人的肺部粘液很厚,很粘,很难咳出来;使这些患者更容易感染肺部。这项工作是在科学转化医学中报道的。

研究,ucsf,365体育之间的合作努力(斯蒂芬奥斯卡森教授斯蒂芬教授卡林顿俄亥俄州的克利夫兰诊所对其他以粘液增厚为特征的肺部疾病有影响,如慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘。

图右边:ucd的教授斯蒂芬卡林顿告诉rte tv news'helen donohue如何科学发现可能导致治疗,帮助囊性纤维化患者更容易呼吸

prof fahy和他的团队发现,在cf中 - 与之前的观点相反 - 炎症导致粘液内形成新的分子键,将其从液体转化为弹性污泥。科学家们还在实验室取得了进展,探索了一种潜在的新治疗方法,可以溶解这些粘连,并将粘液返回液体,使肺部更容易清除。

囊性纤维化是一种终身遗传性疾病,影响肺部和消化系统。没有治愈方法。美国约有30,000名儿童和成年人参加比赛。爱尔兰是世界上囊性纤维化发病率最高的国家 - 据说19个爱尔兰人中大约有1人“携带”一个导致囊性纤维化的改变基因。

聚合物 - 粘液中形成长链的天然分子 - 是发现的关键。到目前为止,科学家们一直认为,粘液比健康的粘液厚,因为它含有更高浓度的dna聚合物。为了测试这个想法,fahy和他的团队将从cf患者身上取出的粘液样本暴露于两种现有的cf药物:pulmozyme,一种破坏dna聚合物的药物,和n-乙酰半胱氨酸(nac),它针对粘蛋白聚合物之间的二硫键。粘蛋白是一种蛋白质,是粘液的主要成分。

“我们认为pulmozyme在液化粘液方面比nac更有效,因为cf痰含有大量的dna,”教授fahy说。 “但令我们惊讶的是,nac工作得更好。”

使用共聚焦显微镜,科学家们了解到原因:cf粘液由粘稠的粘蛋白核心和一层缠绕在其上的dna组成,就像一条覆盖在坚固枕头上的薄毯子。因此,虽然pulmozyme通过消除dna使粘液不那么僵硬,但是nac通过破坏粘蛋白成功地使其液化。

教授fahy和他的团队随后研究了为什么cf中的粘蛋白是如此紧凑。他们发现粘蛋白聚合物通过新锻造的二硫键交叉连接在一起。 fahy将聚合物比作漂浮在河上的原木。 “只要它们独立漂浮,原木就可以漂浮在河上,”他说。 “但是如果你把它们一起并排在一起,它们就会堵塞河流。”

研究人员发现,当粘蛋白聚合物暴露于炎症细胞在氧化应激过程中释放的高活性氧分子时,炎症会形成额外的二硫键。

这一观察结果得到了ucsf心血管研究所主任研究员leo shaopeng yuan发明的设备的证实。在分开的室中,来自健康志愿者的粘液暴露于纯氧和纯氮。暴露在氧气中的粘液在几秒钟内变得厚实而有弹性。暴露于氮气的粘液仍然是液体。

“这种由氧化驱动的质变会发生在其他天然聚合物中,”教授fahy说。 “想想乳液,它起初是液体树液。当它被硫化 - 一个化学交联过程 - 它变成了我们在轮胎中使用的固体橡胶。“

prof fahy指出,在医院重症监护室接受纯氧治疗的患者长期以来一直都知道会产生粘性粘液。 “这可能是用来治疗它们的氧气的函数,”他说。

最后,研究小组将注意力转向了为cf创造新疗法的可能性,这种疗法将直接有效地针对粘蛋白聚合物中的二硫键。

针对粘蛋白聚合物键的nac已经是用于破坏粘液的批准药物。 “然而,”fahy说,“它有问题。它是一种相对较弱的药物,闻起来像臭鸡蛋。“

团队成员教授斯特凡·奥斯卡森(Stefan oscarson)是来自都柏林大学的药物化学家,他设计了tdg,一种针对二硫键的实验化合物。来自cf患者的tdg液化粘液样本比nac更有效。

教授fahy告诫说,tdg还不能给予人类。他指出,虽然该团队已申请资助以开发其有前景的新治疗方法,但“我们可以说我们有一种新药物之前至少需要进行五年的测试。” 

他预测这一新发现将解释其他已知与氧化应激相关的肺部疾病粘稠的原因,包括COPD和哮喘。他说:“我们非常有信心在这里发现了无处不在的机制。”

该研究得到了国家卫生研究院和基金会的资助。

 

科学论文题为氧化增加粘蛋白聚合物交联以加强气道粘液凝胶(sci.transl.med.7,276ra27(2015)),由shaopeng yuan,martin hollinger,marrah e。 lachowicz-scroggins,sheena c。克莱尔,埃莉诺米邓肯,布莱恩米daniel,sudakshina ghosh,serpel c。埃尔祖鲁姆,贝琳达威拉德,斯坦利湖。 hazen,xiaozhu huang,stephen d。 carrington,stefan oscarson和john v.fahy。

SCI。译。 MED。 doi:10.1126 / scitranslmed.3010525

 

囊性纤维化 是一种遗传性疾病,主要影响肺部和消化系统。爱尔兰是世界上囊性纤维化发病率最高的国家 - 据说19个爱尔兰人中大约有1人“携带”一个导致囊性纤维化的改变基因。信息访问 www.cfirel和.ie

 

(由。。。生产 ucd大学关系)

 

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